A localidade era atravessada pela estrada real de Santa Cruz. Nela ficava o Engenho do Lameirão, de Manuel Suzano, com sua capela de Nossa Senhora da Conceição do Lameirão, o templo mais importante das redondezas. Em 1750, a capela teve permissão para manter em “Sacrário” o Santíssimo Sacramento e, para isso, foi criada uma irmandade.

Esse acontecimento passou a designar de Santíssimo toda a região situada entre Bangu e Campo Grande e batizaria o atual bairro.

Com a implantação da estrada Rio-São Paulo, atual avenida de Santa Cruz, e a chegada da linha férrea, foi inaugurada, em 1890, estação Coqueiro, nome de uma fazenda local, mais tarde rebatizada de Estação do Santíssimo. Santíssimo está situado entre o morro do Lameirão e a Avenida Brasil, abrangendo grandes loteamentos e comunidades, ao longo das estradas da Posse, do Lameirão e da rua Teixeira Campos.